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　　编辑推荐

　　★ 从被发现到前沿研究，从致病因素到治疗手段，全面了解阿尔茨海默病

　　本书从阿尔茨海默病被首次发现开始讲起，沿着医学界探索人们究竟为何会患上这种疾病的道路，细数遗传学、细胞学、免疫学以及制药行业的相关研究历程，在讲述疾病研究故事的同时，让读者全面了解该病的方方面面。

　　★ 在充满曲折与悬念的科研故事中，求解历时百年的医学谜题

　　本书带着读者层层拨开围绕在阿尔茨海默病周围的迷雾，从最初人们的一无所知，到今天的众说纷纭。在这个过程中，充满扣人心弦的悬念和出人意料的转折。它虽然是一本科普书，但读起来丝毫不逊色于侦探小说。

　　★ 借助基础的生物学知识就可以轻松读懂的科普佳作

　　作者在解释阿尔茨海默病的致病或治疗原理时，会从基因、细胞、试验方法等最基础的层面耐心讲起，还能用通俗、形象的语言与直观的图表拆解其中的科学逻辑，降低了本书在专业层面的阅读门槛，任何读者都可以轻松读懂。

　　★ 秉承求真求实的科学精神，客观中立地对待现行的所有相关药物与疗法

　　相较于市面上的其他同类书，本书最显著的特点是不为任何药物或疗法背书。它借助大量的科学文献，实事求是地考察了现在市面上既有主流药物或疗法的效果，客观地阐述了这些药物或疗法的优缺点，为读者提供更可靠的信息。

　　★ 紧密跟踪近年来的研究现状与成果，指明医学界在未来攻克阿尔茨海默病的潜在希望

　　本书叙述和跟踪了医学界大量的药物与疗法研究，一些是已经完成的研究，一些是还在进行的新研究。通过介绍它们的原理、发展和成果，本书为关心阿尔茨海默病的读者指明了他们可以关注的研究方向，具有较强的参考价值。

　　内容简介

　　在手机里输入“老年痴呆”四个字，你会得到成千上万条相关资讯。有提醒注意阿尔茨海默病早期征兆的，有报道相关药物研制取得重大突破的，有建议你少吃主食多睡觉的，还有宣称念佛打坐有预防功效的……部分信息耸人听闻且相互矛盾，让人难辨真伪、莫衷一是。

　　不仅许多普通人弄不清阿尔茨海默病到底是什么、能不能治、怎么治，相关医学研究者也为此众说纷纭。自20世纪初该病被命名以来，围绕它的发病根源出现了各种理论与假说：遗传说、β-淀粉样蛋白斑块说、3型糖尿病说、tau蛋白说、炎症说……相应的药物与疗法也层出不穷。到底哪个才是对的?这本书将带你回到阿尔茨海默病被发现的源头，循着医学界峰回路转的研究过程，一直讲到今天的前沿现状，告诉你哪个有可能是对的。

　　精彩书评

　　作者以引人入胜的笔触和透彻的资料研究，把阿尔茨海默病的历史与其生物学及社会学面向结合了起来，写成了这本书。关于这种病的历史，这是我读过的最好作品。

　　——彼得·拉宾斯[约翰·霍普金斯大学医学院荣休教授]

　　作者写出了一本专家水准的作品，历数阿尔茨海默病在遗传学和生物化学研究方面的突破性进展。她相信科学终将战胜该病，但拒绝断言目前存在可以治愈该病的疗法，这种独特的立场是很罕见的。

　　——《科克斯书评》

　　目录

　　中文版序言

　　前　言

　　第一章　消失的妻子

　　第二章　遗传的诅咒

　　第三章　学习走路

　　第四章　寻找阿尔茨海默病的基因

　　第五章　晚发性阿尔茨海默病

　　第六章　建立范式

　　第七章　礼来制药和小鼠

　　第八章　无法抑制的抑制剂

　　第九章　是毒还是药—阿尔茨海默病疫苗

　　第十章　礼来的三次“远征”

　　第十一章　道教和tau 蛋白小鼠

　　第十二章　苹果、牡蛎和小角色

　　第十三章　3 型糖尿病

　　第十四章　酮—脑的燃料

　　第十五章　用胰岛素治病

　　第十六章　脑子里的细菌

　　第十七章　好好吃蔬菜(还有浆果)

　　第十八章　血液、心脏和大脑

　　第十九章　一个错失的机会

　　第二十章　范式转换(?)

　　第二十一章　充实的一生

　　后　记

　　致　谢

　　注　释

　　参考文献

　　索　引

　　精彩书摘

　　第一章 消失的妻子

　　1864年，德国法兰克福(Frankfurt)郊外建起了一座大宅。它仿照中世纪哥特式建筑建成，有着巍峨的高塔、拱形的玄关和巨大的窗户。以所有的建筑学标准来说，它都是一座了不起的建筑。但是，作为精神病与癫痫医院的所在地，当它映衬在法兰克福的阴霾天空之下，给人的感觉却是压抑多于壮美。当地人称它为“疯人堡”。

　　1901年冬，一名当地女子蹒跚迈过这座堡垒的大门，她名叫奥古斯特·德特尔(Augeste Deter)，51岁，身材高挑，棕色长发，看得出来年轻时是一位端庄的美人，现在也气质依然，只是深色的眼睛里透露着困惑和无助。丈夫卡尔(Karl)站在她身边。奥古斯特不知道自己身在何处，甚至不知道自己是谁。

　　奥古斯特生于德国卡赛尔(Kassel)，家中连她一共有四个孩子。她父亲年纪轻轻就病死了，死因可能是皮肤感染，母亲也在64岁时死于肺炎。像那个年代普通工人阶级家庭的女孩一样，奥古斯特上了小学，毕业后工作赚了几年薪水，然后就做了对当时的女子而言唯一体面的事情：嫁人。23岁时，她与卡尔结为夫妻。婚后两人移居法兰克福，卡尔在当地找了一份铁路办事员的工作。在之后的28年里，奥古斯特证明了自己是一位勤劳亲切的妻子，她操持家务、照料丈夫，还养育了一个健康的女儿。

　　可是近些日子，奥古斯特却仿佛变了个人似的，家务疏忽了，烹饪也搞砸了。她记性出了问题，还变得疑神疑鬼，总觉得别人要谋害她。她四处游荡，不打招呼就到邻居家串门，惹得人家心里不高兴。她还怀疑起了卡尔，指责他与一名邻居有染。

　　卡尔感到既丢脸又无助，带奥古斯特去看了他们的家庭医生。医生注意到了奥古斯特的健忘、躁狂和失眠，诊断她得了麻痹性痴呆(general paresis)。这在当时是一种常见而可怕的疾病，会造成智力衰退、人格变化，并最终导致死亡。它在今天被称作神经性梅毒(neurosyphilis)，是由脑和神经系统内的细菌感染引起的。如今有了青霉素疗法，它已经不再是一种绝症。但是1901年青霉素尚未问世，人们对它的病因也还没有清晰的认识。那位家庭医生宣布奥古斯特已经无法治疗，吩咐将她送入一家精神病院，也就是那座“疯人堡”。

　　虽然名字骇人、外观肃穆，“疯人堡”里面的氛围却颇令人振奋。这家医院是在海因里希·霍夫曼(Heinrich Hoffmann)的指导下建立的，对一些人来说，这位精神病学家更知名的成就是创作了流行童书《蓬蓬头彼得》(Der Struwwelpeter)。医院的运营体现了霍夫曼的信念，即精神病是一种真正的疾病。精神病人并非道德腐化、性格柔弱或是恶灵附体。同其他病人一样，他们的痛苦也着有生理学的原因：他们的脑受了损伤，虽然这损伤较为隐蔽，不像伤残的四肢或深深的伤口那样显眼。要说有什么区别，那就是精神病人需要最温柔最人道的护理，因为他们得的是毁灭性最强的疾病。

　　遵照这一理念，这家医院禁用约束衣，还尽量给予病人活动的自由。院内避免强制措施，只在迫不得已时才会使用隔离手段。作为代替，沐浴疗法被广泛使用。病人躺在浴缸里，在温水中一泡就是几个小时甚至几天，以帮助他们平抚情绪。医院还鼓励病人锻炼身体、从事园艺、听音乐。

　　然而，可怜的奥古斯特却没能好好享受这些康乐设施。她的困惑和烦躁程度太深。入院时，她已经记不得自己的名字和丈夫的名字，就连自己有丈夫这件事都不知道了。此前卡尔·德特尔还抱有一丝希望，但现在他终于意识到，相伴28年的妻子已经消失了。

　　就在同一年，医院里的另一个男人也失去了妻子。他是37岁的资深医师爱罗斯·阿尔茨海默博士(Dr. Alois Alzheimer)。在外人眼里，他是亲切的同事、满足的父亲，育有三名子女。他热心学术，在麻痹性痴呆(也就是奥古斯特被怀疑患上的病)领域是公认的专家。

　　1901年2月，爱罗斯相伴七年的妻子塞西莉(Cecilie)因不明疾病死亡。同奥古斯特和卡尔一样，爱罗斯和塞西莉的婚姻也很幸福—只是那一对终于精神病，这一对却始于精神病。1892年，塞西莉的姓氏还是盖森海默(Geisenheimer)，她的丈夫奥托·盖森海默(Otto Geisenheimer)是一名富商，患有麻痹性痴呆。那一年，奥托和塞西莉一起，带着私人医生到非洲北部探险。旅途中，奥托的病情突然恶化。他的私人医生是爱罗斯·阿尔茨海默的朋友，当下拍电报向爱罗斯求助。

　　爱罗斯匆匆赶到阿尔及利亚与三人会合，虽然尽力做了治疗，却无力回天，奥托在一行人返回德国途中去世。之后的故事很像一部现代言情剧的情节：年轻的寡妇喜欢上了爱罗斯。更不寻常的是，后来是她向他求的婚。爱罗斯答应了，那次致命探险的两年后，两人结为夫妻。

　　除了给了爱罗斯三个孩子和一个家之外，塞西莉还带来了一笔巨额财产，这是她从上一次婚姻得到的。爱罗斯·阿尔茨海默再也不必为生存而工作了。

　　但他仍在继续工作，而且很勤奋。区别在于，财务自由让他能更坚定地追求自己在医学和科学上的志趣，他从少年时代开始就有这样的志趣了。他出生在德国小镇马克特布赖特(Marktbreit)，在当地上了小学，后来又去阿沙芬堡(Aschaffenburg)上了中学。年轻的爱罗斯在中学时代很优秀，对自然科学表现出了强烈兴趣和杰出才华。中学毕业后，他先后到柏林(Berlin)、维尔茨堡(Würzburg)和图宾根(Tübingen)的大学研读医学，学习各个科目，尤其痴迷于其中两门：精神病学和组织学(就是用显微镜研究细胞和组织的科目)。这两门学科成了他后来和奥古斯特相遇的决定性因素。

　　奥古斯特来到“疯人堡”时，爱罗斯已经在那工作了13年，起初是院内的实习医师，最后成了主任医师。在医院的日常工作中，这位阿尔茨海默大夫喜欢和病人谈话，这既是为了和病人拉近关系，也是为了观察他们的症状。奥古斯特入院后的第二天，他在吃午饭的时候和她做了首次面谈。那天中午的菜是花椰菜和猪肉。

　　爱罗斯：你吃的什么呀?

　　奥古斯特(一边嚼着猪肉)：菠菜!

　　爱罗斯：我问的是你现在在吃什么?

　　奥古斯特：先吃了土豆，又吃了辣根。

　　难怪这可怜的妇人不会做饭，也难怪她的丈夫要抱怨了。她现在连蔬菜和肉都分不清了。有趣的是，这一点百年来并无多大变化。直到今天，妇女在厨房中丧失烹饪能力—比如忘记了她以前是怎么做苹果派的—仍常常是最先让丈夫和孩子感到担心的迹象。

　　接下去的几天、几个月和几年里，阿尔茨海默大夫和同事持续对奥古斯特开展检查。他们详尽记录了她在医院里如何打发时间、如何与其他病人交流，又如何回应医生的治疗。我们差一点就看不到这些记录了，因为奥古斯特的病历在1910年前后遗失了，找了很多年也没找到。最后纯粹是运气好，这份病历在1995年重见天日了，之前它一直埋没在法兰克福大学精神病诊所的档案里。

　　那只蓝色的卡纸文件袋仍然完好无损，里面装着奥古斯特·德特尔的几张相片(其中的一张见图1.1)，以及她努力签下的名字。还有几页是阿尔茨海默医生的手写记录，用的是一种现已不再使用的德文字体，其中详尽记载了他的这名病人入院后最初五天里的行为。另外几页由他的两位同事所写，描述了病人之后的病情变化。

　　在这些文件中，我们看到了奥古斯特的一幅幅快照，它们跨越了四年的时间，从最初入院一直到她最后在医院逝世。她弄不清时间和方位，无法说出完整的句子，不能读写，就连自己的名字也拼不出来。她记得丈夫和女儿的名字，但说不出他们的具体情况。她产生了幻觉，对其他病人态度粗暴，还会对给她做检查的医生拳打脚踢。她又是尖叫又是恸哭，漫无目的地游来荡去，还有人听到她呼喊着求上帝垂怜。

　　奥古斯特的病情使爱罗斯·阿尔茨海默既困惑又好奇。虽然当时人们已经公认高龄会导致精神衰退(mental deterioration)，即所谓的“老年期痴呆”(senile dementia)，但奥古斯特才51岁，根本还不算老，况且她的症状显然比老年期痴呆患者更加严重和暴力。另一个诊断结果是麻痹性痴呆，奥古斯特的家庭医生就怀疑她得了这种病，这倒是可以解释她年纪不大这一事实，因为麻痹性痴呆的发病与年龄无关。但如果真是麻痹性痴呆，其他元素又对不上号。虽然奥古斯特表现出了麻痹性痴呆中常见的精神损伤，却仍缺乏其他显著的症状：她的瞳孔对光线有正常反应，她的步伐并不紊乱，膝跳反射也很正常。

　　就在阿尔茨海默医生为诊断犯难时，奥古斯特的病情继续恶化。在最后的日子里，她“像胚胎似的蜷缩在床上，大小便失禁，可怜极了”。1906年4月，她死了。尸检后，医生在她的病历中记录下了死因，包括褥疮造成的血液感染、小脑血管硬化、脑积液、脑萎缩、肺炎和肾炎。

　　做尸检的并不是阿尔茨海默医生本人。这时他已经不在“疯人堡”。他于三年前离开法兰克福前往慕尼黑(Munich)，到新建成的皇家精神病诊所，去为著名精神病学家埃米尔·克雷珀林(Emil Kraepelin)工作了。新东家许诺他有大量机会开展神经病理学和显微镜学研究。

　　克雷珀林后来在回忆录中写道，爱罗斯·阿尔茨海默对这间慕尼黑诊所的开业起到了关键作用。阿尔茨海默“十分尽责，不知疲倦地”协助他，“有着无可撼动的忠诚和可靠”。

　　因为有钱，所以阿尔茨海默同意无偿在诊所工作。克雷珀林回忆说：“阿尔茨海默来为诊所服务是不领工资的，这既是因为我没有职位可以给他，也是因为他希望能自由支配时间。”就这样，阿尔茨海默成了一名不支薪的“科学助理”，他为诊所建立了解剖实验室，还出钱为实验室购置物资设备并支付其他职员的工资。他帮忙布置诊所里的每一处陈设，平息各方冲突，并参与监督医疗服务。

　　在为新工作忙碌的同时，阿尔茨海默并没有忘记奥古斯特。“疯人堡”的老同事一直在向他报告奥古斯特的近况，在奥古斯特逝世后也立即通知了他。他们甚至安排人将奥古斯特的档案和脑寄给了阿尔茨海默，好让他在慕尼黑的实验室里用显微镜开展彻底的检查。

　　阿尔茨海默在显微镜下的发现后来创造了历史。他发现奥古斯特脑中的神经元有不同程度的崩解，它们似乎是被从自身内部长出的原纤维(fibrils)摧毁了。有的神经元里可以看到一根或几根原纤维，更严重的情形是原纤维结成了粗大的纤维束。在受损最严重的区域，神经元彻底崩解，只能从留下的一大团缠结的原纤维推断出那里以前有神经元。除了原纤维，阿尔茨海默还发现有大量微小的斑块(plaques)堆积物散布在神经元之间。这些堆积物由一种未知物质构成，可以被清楚地观察到。

　　有学者称，阿尔茨海默是医学史上首次发现原纤维的人。但其实，比他更早的时候就有报告指出过老年期痴呆患者脑中有原纤维，虽然这样的报告只有零星几篇。斑块同样不是新发现。大约20年前，就有报告提到它们在老年期痴呆患者脑中出现。不过，在同一个病人脑中观察到这两种物质，并且这个病人还不是老人，这的确是了不起的发现。

　　这次尸检的结果，连同在“疯人堡”里对奥古斯特的临床观察，使阿尔茨海默确信她患上了某种独特的疾病，它不是老年期痴呆，不是当时已知的任何精神疾病。不过他还不准备宣布自己发现了一种全新的疾病，只是称其为“大脑皮层的一种特殊疾病”。他用这个名称写了一篇论文描述奥古斯特的病况，一年后发表在了《精神病学及精神—法医学普通杂志》(General Journal for Psychiatry and Psychic-forensic Medicine)上。

　　将这种疾病命名为“阿尔茨海默病”的任务，后来落到了他在慕尼黑诊所的上司埃米尔·克雷珀林肩上。

　　埃米尔·克雷珀林在现代精神病学史上是一位举足轻重的人物，有人认为他是现代精神病学的创始人之一。他编的课本《精神病学及神经科学基础》(Foundations of Psychiatry and Neuroscience)很畅销，一共出了九版。这本书为精神病的分类做出了重大贡献。他的研究让混沌复杂的精神疾病变得有条理了起来，系统性的诊断、研究和治疗这才变得可能。

　　大约就在阿尔茨海默发表论文介绍奥古斯特时，克雷珀林正开始为第七版课本做修订。在1910年出的第八版课本中，他不打招呼也不做铺垫、轻描淡写地举出了一种新的疾病，并径直称之为“阿尔茨海默病”。在这个条目下，克雷珀林详述了这种疾病的临床症状，依据的正是阿尔茨海默的观察：

　　发病后几年，病人在智力上逐渐逆行，记忆衰退，思维贫乏，头脑混沌不清。他们再也找不到路，也认不出人，并开始丢弃自己的物品。接着病人会出现某种躁动，他们喋喋不休，喃喃自语，时而放歌，时而大笑，他们跑来跑去，浪费时间，这里揉揉，那里拔拔，弄得一身邋遢……病人听不懂任何要求也看不懂任何手势，认不出东西也看不懂图像，无法完成任何有条理的任务……

　　在所有症状中，语言上的混乱程度最深。病人仍能说出意思明白的单词或单句，却又常常陷入无意义的胡言乱语……

　　最终病人会彻底陷入沉默，只在情绪激动时才会说出可以理解的词语或一串意义不明的音节。书写能力则已完全丧失。与此同时，病人的精神极度恍惚。听见外人对他说话，病人或许会望向对方，间或露出微笑，但已无法理解对方的言语和面部表情，也不再认识自己的亲属。只有在遭到直接的身体干预时，病人才会报以恼怒的姿态和匆忙发出的含糊音节……此处描写的最终状态可能会非常缓慢地继续恶化，也可能在许多年中维持不变。我观察的几个病例后来都是死于合并症。

　　列出这些临床症状之后，克雷珀林又在下一段介绍了脑解剖的结果：神经元广泛死亡，出现大量斑块及原纤维。克雷珀林坦言，这些解剖结果与老年期痴呆患者的解剖结果有着部分的相同之处，但是他也强调，阿尔茨海默病的患者要年轻得多，且症状格外严重。他最后写道：“在这些病例中，我们至少可以假设病人所患的是一种早老性痴呆，甚至可以更进一步，认为这是一种与年龄关系不大的特殊疾病过程。”

　　因为克雷珀林的权威意见，阿尔茨海默病诞生了。大家常常直接称之为“阿尔茨海默”(Alzheimer’s)，或用它的首字母缩写AD。(这恰好也是它的第一个病人奥古斯特·德特尔的姓名首字母缩写。这算是巧合，还是命运使然?)